인류학자 케일은 다큐멘터리 영화 연출팀과 함께 신비의 부족으로 알려진 아마존의 쉬리먀마족을 찾아나선다. 쉬리먀족은 아나콘다라는 거대한 뱀을 신봉하는 부족. 아마존으로 항해하던 케일 일행은 폭우가 쏟아지던 날 밤, 난파된 보트에서 구조를 요청하는 샤론을 만나게 되고 아마존을 잘 알고 있는 샤론이 이들의 가이드를 자청한다. 사실은 샤론은 전문밀렵꾼이며 뱀 수집가로 100만달러의 돈벌이가 되는 아나콘다를 찾아 이들과 합류한 것. 그러나 샤론의 정체와 음모를 알게 되었을때 그들은 이미 아나콘다의 본거지로 들어선 상태였다. 드디어 아나콘다가 이들을 덮치고 살아남기 위한 치열한 사투가 벌어진다.

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